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Der Wissenschaftler Dr. Bruce Banner wird einer Ladung starker Gamma-Strahlen ausgesetzt, die ein bestimmtes Erbe in ihm aktivieren: Gerät er in Zorn, verwandelt er sich in ein riesenhaftes, extrem starkes Wesen namens Hulk. In diesem Zustand kann er weder seine Emotionen noch seine Taten kontrollieren.
Rogue und Logan alias Wolverine, die beide besondere Fähigkeiten haben, landen in Professor Charles Xaviers Institut, in dem er junge Mutanten lehrt, ihre Kräfte zu kontrollieren. Einige Mutanten glauben aber, dass sie die nächste Evolutionsstufe nach den Menschen sind und daher die Macht haben sollten.
Seit Jahren sind der Secret-Service-Agent Luke Hobbs und der gesetzlose Einzelgänger Deckard Shaw Feinde. Als der Terrorist Brixton durch genetische Manipulation zu einem Gegner der Sonderklasse mutiert, müssen die beiden ungleichen Männer gezwungenermaßen ihre Differenzen beilegen und zusammenarbeiten.