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Peter betet seine Freundin, die Schauspielerin Sarah, förmlich an. Entsprechend tief ist er getroffen, als die ihn für einen Rockmusiker verlässt. Um sich abzulenken, reist er nach Hawaii, wo er aber auf Sarah und ihren neuen Freund trifft. Zum Glück gibt es da noch die mitfühlende Hotelangestellte Rachel.
Stitch ist ein kleiner Außerirdischer, der es faustdick hinter den Ohren hat. Er versteckt sich vor seinen brutalen Verfolgern in einem Tierheim auf Hawaii und wird prompt von der kleinen Lilo adoptiert, die bei ihrer großen Schwester Nani lebt. Der neue "Hund" bringt ihr Leben gehörig durcheinander.
Lilo will an einem Hulawettbewerb teilnehmen und ist sehr aufgeregt. Stitch möchte seiner Freundin helfen, doch plötzlich ist er wie ausgewechselt und verdirbt Lilo eine Chance nach der anderen. Das Mädchen wird böse auf den außerirdischen Freund, aber es gibt eine erschreckende Erklärung für sein Verhalten.
Hunter Adams, Patch genannt, entschließt sich nach einem Klinikaufenthalt wegen Selbstmordgedanken zu einem Medizinstudium: Er will ein besserer, menschlicherer Arzt werden als alle, die er kennengelernt hat. Er heitert kranke Kinder auf und macht Todgeweihten Hoffnung, eckt aber an der Uni überall an.
Stitch liebt seine Freundin Lilo sehr, aber er hätte schrecklich gern Geschwister, ist er doch bislang der einzige seiner Art. Wie es der Zufall will, landen die 625 Experimente, die Stitch vorausgegangen sind, ebenfalls auf Hawaii. Der fiese Dr. von Hamsterdam will sie für seine finsteren Zwecke nutzen.